Ces simulations sont des extensions de projets précédents⁽¹⁾. Ils étudient toujours la même molécule, la "Villin headpiece Subdomain" mais dans un modèle de solvant plus avancé.

Le modèle de solvant utilisé dans le projet 3190⁽²⁾ (c'est-à-dire l'arrangement par lequel l'on s'approche de la présence de molécules d'eau) est appelé un diélectrique sigmoïdal. Dans ce modèle, les forces électrostatiques entre les atomes chargés de la protéine décroissent plus rapidement avec la distance que ce qui est requis par la loi de Coulomb. Cette disposition vise à simuler la présence de discrètes molécules d'eau : plus les deux groupes sont chargés, plus il est probable qu'il y aurait une molécule d'eau (ou plusieurs) entre eux, ce qui diminuerait la force électrostatique (l'effet diélectrique).

Le problème avec le diélectrique sigmoïdal est qu'il ne prend pas en compte la présence réelle des atomes explicitement représentés dans le système. C'est-à-dire, le modèle ne fait aucune distinction entre deux atomes chargés sur une distance r à part là où il y a des atomes de protéines dans l'intervalle et là où il n'y a rien (en fait, solvant implicite). Cependant, il suppose que même avec les atomes de protéines dans les intervalles, il pourrait y avoir tout autant un effet de solvant comme avec le solvant implicite dans l'intervalle.

Le plus récent modèle de solvant, une forme de ce qu'on appelle le modèle "Generalized Born" (en particulier, Still GB), prend en compte l'exposition aux solvants. La distance d'un atome de la surface moléculaire (officiellement le "Born radius", voir l'article Wikipedia) est pris en compte dans la modification de la force électrostatique.

^{(1) (2)} Projets 3189-3190
(La suite de la description du projet 3191 est identique à la description des projets 3189-3190)

Cette simulation a pour objet de modéliser le repliement d'une variante ultra-rapide à se replier de la "Villin headpiece Subdomain". Il a été démontré expérimentalement qu'elle peut se replier en moins d'une microseconde, ce qui en fait la protéine découverte la plus rapide à se replier. C'est donc une cible idéale pour l'étude avec le parc Folding@home des PS3 : nous pouvons simuler plusieurs fois son échelle de temps de repliement. En outre, nous avons commencé quelques nouvelles simulations d'une variante de Villin plus proche de la protéine de type sauvage, qui se plie beaucoup plus lentement, mais toujours assez rapidement pour que le processus soit bien échantillonné en utilisant des clients PS3. En seulement quelques semaines, ces simulations vont produire le plus vaste ensemble de données sur le repliement de la "Villin headpiece Subdomain" jamais enregistrées dans un modèle GB (Generalized Born).

Ce que vous pouvez voir sur l'écran :

Dans la simulation PS3, l'épine dorsale de la protéine est représentée comme un ruban enfilant toute la chaîne protéique. Dans l'état plié, vous devriez voir trois morceaux de la colonne vertébrale qui sont chacun replié dans des formes hélicoïdales, ce sont les principaux éléments de structure secondaire dans la "Villin headpiece".

Presque toutes les liaisons entre les atomes dans la molécule sont représentés par des lignes fines. Les liaisons à des atomes d'hydrogène ne sont pas montrées dans cette représentation, afin de simplifier l'affichage.

Les premiers et derniers résidus de la chaîne polypeptidique sont affichés en représentation "boules et bâtons". Le premier résidu, ou N-terminal, est la leucine, et le dernier, ou C-terminal, est la phénylalanine. Occasionnellement, vous verrez la phénylalanine C-terminal associée avec les résidus phénylalanine constituant le cœur hydrophobe (voir plus loin ...). Il s'agit d'un contact non indigène et cela peut représenter une structure mal repliée.

Trois résidus phénylalanine constituent le cœur hydrophobe de la "Villin headpiece". Ces résidus sont représentés sous forme de tubes ou de "réglisse". Ces résidus sont vitaux pour le pliage de la "Villin headpiece" : ils sont hydrophobes (à savoir, répulsif à l'eau), et essayent de se plonger dans le cœur de la protéine repliée, afin d'éviter d'interagir avec le solvant.

Deux résidus sont indiqués en "spacefill" et sont importants pour les expériences sur ce système : le tryptophane en position 23 et l'histidine à la position 27. Le tryptophane est en mesure d'absorber la lumière bleue et ensuite ré-émettre cette énergie en tant que lumière qui est un peu plus rouge. Toutefois, si l'histidine est tout près, le tryptophane n'émet pas de lumière après l'absorption. L'énergie est alors transférée aux résidus histidine sous forme de chaleur. L'histidine est reconnue pour éteindre la fluorescence des résidus tryptophane. Ce système forme une sonde expérimentale pour savoir si le pliage s'est produit : si la protéine est pliée, ces résidus sont susceptibles d'être en contact, ce qui signifie que la molécule n'est pas très fluorescente. Si la protéine est dépliée, l'histidine n'est pas en contact avec du tryptophane, de sorte que la fluorescence est plus probable que le transfert d'énergie. Examiner les positions de ces deux résidus dans la simulation informatique est un important point de référence pour la comparaison avec les expériences de laboratoire.


Client : PS3
Nombre d'atomes : 576
Preferred deadline : 31 heures (1,30 jour)
Final deadline : 4 jours
Points : 289




Note de Cobra : Notre corps est composé d'eau pour une proportion d'environ 65-70 %. Nos organes "baignent" donc, ainsi que les cellules dont certaines peuvent même contenir jusqu'à 95 % d'eau. Il va de soi que les expériences à l'échelle moléculaire tiennent compte de ce facteur. Cette "eau" utilisée et/ou simulée dans les expériences est appelée "solvant", du fait de cette qualité, une eau dont les propriétés "naturelles" sont quelque peu modifiées pour jouer sur la salinité, l'acidité, le pH, la température, la polarisation, etc. Lorsque la simulation tient compte des interactions connues en présence de molécules d'eau, on parlera de "solvant explicite" et lorsqu'on s'affranchira plus ou moins de ces contraintes, aux fins de rapidité de calcul, on parlera de "solvant implicite". Les deux méthodes sont des approximations mais celle du "solvant explicite" se rapproche le plus de ce qui se passe dans la réalité. Des logiciels de plus en plus pointus et améliorés tentent d'éviter de longs calculs fastidieux tout en essayant d'arriver aux mêmes résultats. Generalized Born est l'un d'eux et décrit efficacement l'électrostatique de molécules dans l'environnement de l'eau, en représentant le solvant implicitement comme continuum avec les propriétés diélectriques de l'eau. Et c'est bien le modèle de solvant implicite qui est utilisé pour cette série de projets 3191 à 3196 mais un modèle avancé de Generalized Born qui prend davantage en compte l'exposition aux solvants.


Définitions et explications

- Diélectrique
- Loi de Coulomb
- Leucine
- Phénylalanine
- Tryptophane
- Histidine


Stanford - Texte original

"These simulations are extensions of previous projects. They're running with the same molecule (villin headpiece subdomain, pictured above), but in a more advanced solvent model.

The solvent model used in project 3190 (that is, the scheme by which we approximate the presence of water molecules) is called a sigmoidal dielectric. In this model, the electrostatic forces between charged atoms in the protein decrease faster with distance than is required by Coulomb's law. This is meant to simulate the presence of discrete water molecules: the more separated two charged groups are, the more likely it is that there would be a water molecule (or more than one) between them, which would decrease the electrostatic force (the dielectric effect).

The problem with the sigmoidal dielectric is that it does not take into account the presence of actual, explicitly represented atoms in the system. That is to say, the model makes no distinction between two charged atoms a distance r apart that have protein atoms in between and those with nothing (really, implicit solvent) in between. However, it assumes that even with the protein atoms in between there could be just as much of a solvent effect as with the implicit solvent in between.

The newer solvent model, a form of what's known as the Generalized Born model (in particular, Still GB), takes into account the exposure to solvent. The distance of an atom from the molecular surface (sort of: it's formally the "Born radius"; see the Wikipedia article) is taken into account in modifying the electrostatic force.

This simulation is modeling the folding of a super-fast folding variant of the villin headpiece subdomain. It has been shown experimentally to fold in less than 1 microsecond, making it the fastest-folding protein yet discovered. This makes it an ideal target for studying with the PS3 Folding@home pool: we can simulate its folding time scale many times over. In addition, we have started some new simulations of a villin variant closer to the wild-type protein, which folds much more slowly, but still rapidly enough for the process to be well-sampled using PS3 clients. In just a few weeks, these simulations will produce the most extensive data set of the folding of the villin headpiece subdomain ever accomplished in a GB model.

What you might see on the screen :

In the PS3 simulation, the protein's backbone is shown as a ribbon threading the whole protein chain. In the folded state, you should see three chunks of the backbone which are each folded into helical shapes; these are the main elements of secondary structure in the villin headpiece.

Almost all of the bonds between atoms in the molecule are represented by thin lines. The bonds to hydrogen atoms are not shown in this representation, to simplify the display.

The first and last residues in the polypeptide chain are shown in "ball and stick" representation. The first, or N-terminal, residue is leucine, and the last, or C-terminal, residue is phenylalanine. Occasionally you will see the C-terminal phenylalanine associated with the phenylalanine residues constituting the hydrophobic core (see below ...). This is a non-native contact and may represent a misfolded structure.

Three phenylalanine residues constitute the hydrophobic core of the villin headpiece. These residues are represented as tubes or "licorice." These residues are vital to the folding of the villin headpiece: they are hydrophobic (that is, water-avoiding), and try to bury themselves into the core of the folded protein in order to avoid interacting with the solvent.

Two residues are shown in "spacefill" which are important in experiments on this system: the tryptophan at position 23 and the histidine at position 27. Tryptophan is able to absorb blue light and then re-emit that energy as light that is a little redder. If the histidine is close by, however, the tryptophan does not emit light after absorption. Instead, the energy is transferred to the histidine residue as heat. The histidine is said to quench the fluorescence of the tryptophan residue. This sytem forms an experimental probe of whether folding has occurred: if the protein is folded, these residues are likely to be in contact, meaning that the molecule is not very fluorescent. If the protein is unfolded, the histidine is not in contact with the tryptophan so that the fluorescence is more likely than the energy transfer. Examining the positions of these two residues in the computer simulation is an important benchmark for comparison with laboratory experiments."